β淀粉樣蛋白(1-42)分子量約4kDa,由β淀粉樣前體蛋白水解而來,由細胞分泌,在細胞基質沉淀聚積后具有很強的神經(jīng)毒性作用。
β 淀粉樣蛋白是由淀粉樣前體蛋白經(jīng) β-和 γ-分泌酶的蛋白水解作用而產生的含有 39~43 個氨基酸的多肽。它可由多種細胞產生,循環(huán)于血液、腦脊液和腦間質液中,大多與伴侶蛋白分子結合,少數(shù)以游離狀態(tài)存在。人體內 Aβzui常見的亞型是 Aβ1~ 40 和 Aβ1~ 42。在人腦脊液和血中,Aβ1~ 40分別比 Aβ1~ 42的含量水平高 10 倍和 1. 5倍,Aβ1~ 42具有更強的毒性,且更容易聚集,從而形成Aβ 沉淀的核心,引發(fā)神經(jīng)毒性作用 。
Aβ的沉積不僅與神經(jīng)元的退行性病變有關,而且可以激活一系列病理事件,包括星型膠質細胞和小膠質細胞的激活、血腦屏障的破環(huán)和微循環(huán)的變化等,是AD病人腦內老年斑周邊神經(jīng)元變性和死亡的主要原因。
在正常的生理狀態(tài)下,β淀粉樣蛋白(1-42)在血液和腦脊液中都能被檢測出。Aβ 的濃度主要受以下幾個因素的影響:
①APP 的代謝調節(jié);
?、贏β 的清除和跨血腦屏障運輸;
?、跘β 蛋白酶降解作用;
?、蹵β 的寡聚化;
?、軦β結合蛋白與 Aβ 的結合和分離能力。
Aβ 可被多種肽酶降解,主要的是兩種鋅依賴性金屬內切蛋白酶:腦啡肽酶和胰島素降解酶。Aβ的清除還依賴于機體的免疫機制。外周的 Aβ 抗體( IgG) 可通過浸透運輸至腦內,與 Aβ 結合形成免疫復合物,激活小膠質細胞,以清除 Aβ 沉積。另外, Aβ 抗體 /Aβ 免疫復合物還能通過新生兒 Fc 受體跨血腦屏障運輸至外周血中。Aβ 與其結合蛋白的相互作用亦能調節(jié)其代謝過程,減少β淀粉樣蛋白(1-42)聚集,促進其清除和降解。Aβ 的自然屬性使它能與多種蛋白結合,在血漿中 Slrp1、白蛋白、α1 抗胰凝乳蛋白酶、血清淀粉樣蛋白 P 成分、脂蛋白等均能與 Aβ 結合 。