β淀粉樣蛋白(1-42)分子量約4kDa,由β淀粉樣前體蛋白水解而來,由細胞分泌,在細胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強的神經(jīng)毒性作用。
β 淀粉樣蛋白是由淀粉樣前體蛋白經(jīng) β-和 γ-分泌酶的蛋白水解作用而產(chǎn)生的含有 39~43 個氨基酸的多肽。它可由多種細胞產(chǎn)生,循環(huán)于血液、腦脊液和腦間質(zhì)液中,大多與伴侶蛋白分子結(jié)合,少數(shù)以游離狀態(tài)存在。人體內(nèi) Aβzui常見的亞型是 Aβ1~ 40 和 Aβ1~ 42。在人腦脊液和血中,Aβ1~ 40分別比 Aβ1~ 42的含量水平高 10 倍和 1. 5倍,Aβ1~ 42具有更強的毒性,且更容易聚集,從而形成Aβ 沉淀的核心,引發(fā)神經(jīng)毒性作用 。
Aβ的沉積不僅與神經(jīng)元的退行性病變有關(guān),而且可以激活一系列病理事件,包括星型膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的激活、血腦屏障的破環(huán)和微循環(huán)的變化等,是AD病人腦內(nèi)老年斑周邊神經(jīng)元變性和死亡的主要原因。
在正常的生理狀態(tài)下,β淀粉樣蛋白(1-42)在血液和腦脊液中都能被檢測出。Aβ 的濃度主要受以下幾個因素的影響:
?、貯PP 的代謝調(diào)節(jié);
?、贏β 的清除和跨血腦屏障運輸;
?、跘β 蛋白酶降解作用;
?、蹵β 的寡聚化;
⑤Aβ結(jié)合蛋白與 Aβ 的結(jié)合和分離能力。
Aβ 可被多種肽酶降解,主要的是兩種鋅依賴性金屬內(nèi)切蛋白酶:腦啡肽酶和胰島素降解酶。Aβ的清除還依賴于機體的免疫機制。外周的 Aβ 抗體( IgG) 可通過浸透運輸至腦內(nèi),與 Aβ 結(jié)合形成免疫復(fù)合物,激活小膠質(zhì)細胞,以清除 Aβ 沉積。另外, Aβ 抗體 /Aβ 免疫復(fù)合物還能通過新生兒 Fc 受體跨血腦屏障運輸至外周血中。Aβ 與其結(jié)合蛋白的相互作用亦能調(diào)節(jié)其代謝過程,減少β淀粉樣蛋白(1-42)聚集,促進其清除和降解。Aβ 的自然屬性使它能與多種蛋白結(jié)合,在血漿中 Slrp1、白蛋白、α1 抗胰凝乳蛋白酶、血清淀粉樣蛋白 P 成分、脂蛋白等均能與 Aβ 結(jié)合 。